Personalisierte Immuntherapie gegen Krebs: Trainingslager für die Abwehr

Dieses wandelfähige Biest. Dieses kriminelle Element, das sich des Körpers bemächtigt, die Abwehr austrickst und wächst und wächst und wächst. Dieser Mörder, der Menschen um ihre besten Jahre bringt. Wenn Hans Schreiber über Krebs spricht, dann ist er nicht nur Forscher. Er hat seine Mutter an die Krankheit verloren sowie zwei sehr gute Freunde. Seine Miene, die sonst schnell von einem Lachen über das ganze Gesicht erfüllt wird, verfinstert sich. „Sie waren eigentlich so gesund“, sagt der Immunologe von der Universität von Chicago. „Krebs ist furchtbar.“

Die Wucherung sei so komplex, so voller veränderter Gene, dass sie beinahe ein eigenes Wesen habe. „Wir müssen diese einzigartigen Merkmale erkennen, um den Krebs zu zerstören“, sagt Schreiber. Seine Vision ist eine neue, wirklich personalisierte Immuntherapie. Zugeschnitten auf jeweils genau einen Menschen.

Die Idee hatte Schreiber vor mehr als 20 Jahren. Manche noch so kleine Mutation – und sei es ein einziger Buchstabe, der im Erbgut durch einen anderen ersetzt wird – führt mitunter dazu, dass das Immunsystem die Masse als fremd einstufen kann. Zumindest, wenn dadurch der „Personalausweis“ auf der Oberfläche der Zelle ein neues Eiweiß präsentiert. Es ist wie ein manipuliertes Foto. T-Zellen, die als Polizeistreife den Körper nach Eindringlingen absuchen, können es entlarven. Erkennt die T-Zelle das falsche Foto und ist sie in der Lage, an dieser Stelle anzudocken, zerstört sie die Tumorzelle. Das sollte man nutzen, meint Schreiber.

Die Polizeistreife der Abwehr wird vom Krebs eingelullt

Normalerweise ist dies eine Strategie des Körpers, die uns ein Leben lang selbstverständlich vor sonst verheerenden Virusinfektionen schützt. Doch bei der Entstehung eines Tumors versagt das Immunsystem ganz offensichtlich. Vielleicht saß das Foto nicht fest genug auf dem Personalausweis und die T-Zellen nahmen es daher nicht ernst. Vielleicht waren viel zu wenige spezialisierte T-Zellen in den Tumor eingewandert und wurden dort bald eingelullt. Statt anzugreifen, dümpeln sie funktionsunfähig vor sich hin. „Krebs hemmt das Immunsystem sehr“, sagt Matthias Leisegang.

Der Wissenschaftler vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) leitet seit 2014 das Berliner Labor von Hans Schreiber, das der Einstein Visiting Fellow an der Charité aufgebaut hat. Eingebunden sind sie in ein ganzes Forschungskonsortium am Berlin Institute of Health (BIH), das personalisierte T-Zell-Therapien in etwa zwei Jahren erstmals an einzelnen schwerkranken Krebspatienten erproben will. Schreiber und Leisegang erforschen die dafür nötigen Grundlagen.

Um das richtige Angriffsziel zu finden, müssen Datenberge durchforstet werden

Wer ihren Plan hört, der ahnt, warum der Schritt in die Klinik erst jetzt denkbar ist. Wenn eine Patientin mit Eierstockkrebs an der Charité operiert wird, wollen sie möglichst viele Proben aus unterschiedlichen Regionen des Tumors haben und das Erbgut dieser Krebszellen komplett entschlüsseln. Die so entstehenden Datenberge müssen zwei bioinformatische Programme bewältigen: Eines sucht nach jenen Veränderungen im Erbgut, die zu einem manipulierten Foto im Personalausweis führen. Beim Eierstockkrebs sind das im Durchschnitt 42 Foto-Varianten, die ausschließlich Krebszellen auf ihrer Oberfläche präsentieren. Ein weiteres Programm analysiert, wie fest dieses Foto angeheftet ist und somit als Warnzeichen für T-Zellen gut erkennbar ist. Kommen diese Foto-Personalausweis-Kombinationen in möglichst vielen der Proben vor, sind sie vermutlich ein gutes Angriffsziel für die T-Zellen.

Aus dem Tumor wollen die Forscher zusätzlich jene T-Zellen isolieren, die ohnehin dorthin eingewandert waren. Denn sie haben bereits die erkennungsdienstlichen Hilfsmittel (T-Zell-Rezeptoren), um die Merkmale der Krebszellen zu identifizieren. „Wir glauben, dass uns diese natürliche Selektion zu besonders effektiven T-Zell-Rezeptoren führt“, sagt Leisegang. Diese Werkzeuge werden dann ausgebaut, vermehrt und ihre Wirksamkeit in Experimenten überprüft.

Eine ganze Armee trainierter T-Zellen soll den Krebs besiegen

Kommt der Eierstockkrebs der Patientin nach etwa anderthalb Jahren zurück, soll die bestmögliche Waffe gegen ihren Tumor feststehen. Ärzte werden ihr dann Blut entnehmen und daraus frische, noch fitte T-Zellen isolieren. T-Zellen, die noch nicht durch die Täuschungsmanöver des Tumors in Mitleidenschaft gezogen wurden. Mithilfe gentechnischer Methoden verändern sie die Forscher so, dass die T-Zellen nicht mehr die eigenen erkennungsdienstlichen Werkzeuge auf ihrer Oberfläche tragen, sondern jene Rezeptoren, mit denen sie den Krebs finden und besiegen können. Die Patientin bekommt anschließend eine Infusion mit massenhaft neuen, im Labor trainierten T-Zellen. Eine ganze Armee statt einer Polizeistreife auf verlorenem Posten. Bei Mäusen hat das funktioniert. „Selbst große Tumoren sind quasi in sich zerfallen“, sagt Schreiber.

„Theoretisch sollte das bei vielen verschiedenen soliden Krebsarten funktionieren“, sagt Leisegang. Die Wahl fiel nur deshalb auf Eierstockkrebs, weil er zunächst gut behandelbar, bei einem Rückfall aber fast immer tödlich ist. Das verschafft den Forschern eine Pause, in der sie die Komponenten dieser Therapie auswählen und herstellen können. Zumal nicht nur die technischen Hürden, sondern auch die bürokratischen Anforderungen der Zulassungsbehörden hoch sind. „Wir müssen erst Vertrauen schaffen, dass es funktionieren kann“, sagt Leisegang. „In dieser Phase befinden wir uns gerade.“

Fehlgeleitete "Selbstheilungskräfte" können gefährlich werden

Die Euphorie um die Immuntherapien, deren Erfolge derzeit in Chicago bei der weltgrößten Krebskonferenz ASCO präsentiert werden, sieht er mit gemischten Gefühlen. „Das weckt bei Patienten enorme Erwartungen, die wir so noch gar nicht erfüllen können“, sagt Leisegang. Denn zum einen hat die T-Zell-Therapie bisher nur bei wenigen Krebskranken gewirkt. Damit im besten Fall am Ende die Heilung steht oder zumindest eine beherrschbare chronische Krankheit, muss noch viel geforscht werden. Die ersten T-Zell-Therapien lösten mitunter schwere Autoimmunreaktionen aus, weil nicht nur Strukturen auf den Tumorzellen, sondern auch auf normalen Gewebe erkannt und angegriffen wurden. Etwa in der Haut oder im Darm. Fehlgeleitete „Selbstheilungskräfte des Körpers“ können äußerst gefährlich sein.

„Deshalb wollen wir Angriffsziele identifizieren, die nur der Tumor trägt“, sagt Leisegang. „Das ist wirklich wichtig.“ Ganz ohne Nebenwirkungen wird es trotzdem nicht gehen. Denn wenn die im Labor trainierte T-Zell-Armee erfolgreich ist und viele Krebszellen gleichzeitig abtötet, muss der Körper mit dem entstehenden Abfall fertig werden. Das nennt sich Tumor-Lyse-Syndrom – eine Stoffwechselentgleisung. Außerdem regen die äußerst aktiven T-Zellen die Ausschüttung von Entzündungsstoffen (Zytokinen) an, es kann zu einem Zytokinsturm kommen. Beides sind für den Körper eine bedrohliche Situationen. „Man muss auf solche Komplikationen vorbereitet sein“, sagt Leisegang. „Aber sie sind beherrschbar. Für Patienten, die todkrank sind, ist das ein geringeres Übel.“

Schwere Nebenwirkungen - und trotzdem ein großer Erfolg

Das zeigt ebenfalls die Erfahrung mit den T-Zell-Therapien gegen verschiedene Formen von Blutkrebs, die aus den im Knochenmark gebildeten B-Zellen hervorgehen. Statt einem T-Zell-Rezeptor bekommen die Polizisten des Immunsystems für diese Therapieform ein anderes erkennungsdienstliches Werkzeug eingebaut: ein Antikörper-ähnliches Molekül, das ein Foto erkennt, das alle B-Zellen vorzeigen (CD19). Die so ausgerüsteten Immunzellen zerstören schließlich alle B-Zellen des Körpers, egal ob entartet oder nicht. Dabei kommt es oft zum Tumor-Lyse-Syndrom und zum Zytokinsturm. Trotzdem ist es ein großer Erfolg.

„Die CAR-T-Zellen haben dem ganzen Forschungsfeld einen enormen Schub gegeben“, sagt Leisegang. „Sie zeigen, welche Kraft T-Zell-Therapien entfalten können.“ Die Nebenwirkungen sollten bei der Behandlung, wie sie Schreiber und er planen, geringer sein. Die Schwierigkeiten auf dem Weg dorthin sind größer. Denn bei soliden Tumoren gibt es selten so ein eindeutiges Angriffsziel wie CD19, es muss erst mühsam gefunden werden. Die Forscher vermuten außerdem, dass ein erkennungsdienstliches Werkzeug nicht ausreicht. Die Wucherungen sind so komplex, dass man ihnen wahrscheinlich nur mit einer Kombination aus T-Zellen mit jeweils verschiedenen Rezeptoren beikommen kann.

Die personalisierte T-Zell-Therapie ist für Pharmafirmen weniger attraktiv

Bei den Immuntherapien, die gerade auf den Markt kommen, verfallen die Pharmaunternehmen geradezu in einen Goldrausch. Bei einer individuellen T-Zell-Therapie wären die Verdienstmöglichkeiten deutlich geringer. Denn man kann sie nicht reihenweise vorproduzieren. Zusätzlich muss man derzeit noch für jeden Patienten einzeln die bürokratischen Hürden der Zulassung überwinden. „Eine Therapie, die zu 100 Prozent personalisiert ist, ist ein hoher Aufwand, aber auch eine große Chance“, sagt Leisegang. Hans Schreiber formuliert es etwas weniger vorsichtig: „Ich bin optimistisch, dass eine wirklich personalisierte Krebstherapie möglich ist.“