Genforschung: Genchips enttarnen rätselhafte Krankheiten

Menschen mit bestimmten Symptomen, darunter geistige Retardierung, geringe Kopfgröße, Herzprobleme und Katarakte, weisen genetische Veränderungen in derselben Region von Chromosom 1 auf, berichteten Wissenschaftler in der vergangenen Woche.

Ein Team unter der Leitung von Evan Eichler an der University of Washington in Seattle brachte Deletionen und Duplikationen in einer 1,35 Millionen Basenpaare großen Region auf Chromosom 1 mit Anomalien in Fällen von Autismus und Lernproblemen in Verbindung (1). Zwei im Juli publizierte Studien stellten eine Verbindung derselben Genregion zu Schizophrenie her (2)(3).

Die Erkenntnisse sind nur die jüngsten in einer Reihe von Studien, die Microarrays verwenden, welche die genetische Struktur und Aktivität ermitteln, um kleine DNA-Defekte bei Patienten mit komplexen Erkrankungen aufzudecken. Ärzte verwenden die Technik bereits, um genetische Ursachen unerklärter Entwicklungsdefizite zu diagnostizieren, nachdem klinische Tests keine eindeutigen Ergebnisse lieferten, wodurch Microarray-Tests zu einer frühen Erfolgsstory wurden.

"Die Technik entwickelt sich rasch aus der reinen Forschung zur Anwendung in klinischen Laboren, und was heute Teil der Forschung ist, wird morgen Teil unseres klinischen Alltags sein", sagt David Ledbetter, Experte für Chromosomenanomalien an der Emory University in Atlanta, Georgia.

Microarrays sind Glasträger mit DNA-Fragmenten. Wissenschaftler sind in der Lage Anomalien in der Patienten-DNA - wie den Verlust oder ein Zuviel von hunderten oder tausenden Basenpaaren - durch den Vergleich mit dem normalen Material auf dem Array aufzudecken. Diese Deletionen oder Duplikationen, auch copy number changes genannt, können Veränderungen der Genexpression bewirken. Durch ältere Techniken wie die Karyotypanalyse oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, die beide ganze Chromosomen untersuchten, wurden sie nicht entdeckt.

In den vergangenen zwei Jahren sind Microarray-Untersuchungen weltweit klinische Routine geworden. Der Array-Hersteller Agilent in Santa Clara, Kalifornien, schätzt, dass sich der weltweite Markt der 200-Millionen-Dollar-Grenze nähert und rapide weiter wächst.

Neuere Schätzungen zur Anzahl der genetischen Variationen bei gesunden Menschen lassen jedoch annehmen, dass es schwierig werden könnte zu bestimmen, ob eine bestimmte Veränderung die Symptome eines Patienten verursacht.

In Eichlers Studie zum Beispiel wiesen acht Patienten Spontandeletionen in der spezifischen Region auf Chromosom 1 auf, neun Patienten jedoch ererbten Anomalien von einem Elternteil, von denen manche keine Symptome zeigten. Unklar ist, wie Veränderungen in der Region, die neun Gene umfasst, die zahlreichen beobachteten Symptome verursachen.

Solche Ergebnisse komplizieren den Einsatz von Microarrays in der Pränataldiagnostik, einem Gebiet, das vorsichtig voranschreitet. Am 1. Oktober werden Ärzte mit der Auswahl von 4000 Patienten für eine vom US National Institute of Child Health and Human Development in Bethesda finanzierten Studie beginnen, in der Micorarray-Tests mit herkömmlichen Methoden der Pränataldiagnostik verglichen werden sollen.

Wissenschaftler weltweit versuchen Unsicherheiten zu minimieren, indem sie ihre Daten in Datenbanken zusammenfassen, darunter Canada's Database of Genomic Variants, DECIPHER in Großbritannien und die von der Europäischen Union finanzierte ECARUCA. Die Datenbanken helfen Wissenschaftlern, seltene DNA-Veränderungen mit Erkrankungen in Verbindung zu bringen, die von Autismus über Schizophrenie bis zu Nierenkrankheiten reichen.

Letztlich hoffen Ärzte und Wissenschaftler zu verstehen, warum Veränderungen in der Anzahl bestimmter Gene Erkrankungen verursachen. Eichler warnt jedoch, dass dafür Studien mit möglicherweise mehreren zehntausend Patienten nötig seien sowie Follow-up-Analysen der Patienten und ihrer Familien, was heutzutage nicht Bestandteil der meisten Genstudien ist.

Es erfordert außerdem, das US-amerikanische Genetiker ihre Daten ebenso austauschen wie ihre europäischen Kollegen, fügt Eichler hinzu, der seinen europäischen Kollegen dankbar ist, jedoch beanstandet, dass seine US-Kollegen sich weigern, ihre Ressourcen im großen Stil zusammenzulegen. Ledbetter beschwört US-amerikanische Genetiker, sich mit Unterstützung der American College of Medical Genetics Foundation in Rockville, Maryland, zusammenzutun. Eichler hofft, dass dies Erfolg hat: "Wir brauchen eine grundlegende Veränderung."

(1) Mefford, H. C. et al. New Engl. J. Med. doi:10.1056/NEJMoa0805384 (2008). (2) Stefansson, H. et al. Nature 455, 232-236 (2008). (3) International Schizophrenia Consortium Nature 455, 237-241 (2008).

Dieser Artikel wurde erstmals am 15.9.2008 bei news@nature.com veröffentlicht. doi: 10.1038/455274b. Übersetzung: Sonja Hinte. © 2007, Macmillan Publishers Ltd