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Die Crispr-Genschere kann Immunzellen (blau) so verändern, dass sie Krebszellen (gelb) besser angreifen können.

© Imago/Science Photo Library

Update

Gentherapie: Genschere schneidet auch ungezielt im Erbgut herum

Mit der „Crispr/Cas9“-Technik wollen Ärzte Genmutationen korrigieren. Doch das Werkzeug ist nicht so präzise wie erhofft.

Ob eine Genmutation nun Sichelzellenanämie auslöst oder Krebs – mit der Genschere „Crispr/Cas9“ wollen Forscher künftig defektes Erbgut in den Zellen reparieren. Keine fünf Jahre nach Entdeckung der Technik haben chinesische Forscher sogar schon das erste Experiment am Menschen gewagt: Ende 2016 behandelten sie einen Krebspatienten mit Immunzellen, deren Erbgut mit einer Crispr-basierten Gentherapie verändert wurde. In den USA soll 2018 die erste klinische Studie mit Crispr starten. Gentherapie-Spezialisten wie Carl June von der Universität Pennsylvania in Philadelphia, USA, haben bereits ein „Sputnik“-Rennen zwischen China und den USA ausgerufen, wer die viel versprechende Technologie zuerst zur Zulassung bringt.

Doch angesichts der Euphorie warnen Kollegen von der Uniklinik der Stanford Universität in Kalifornien nun im Fachblatt „Nature Methods“, dass die Genschere nicht nur an der gewünschten Stelle im Erbgut schneidet, sondern „Hunderte von ungeplanten Mutationen im Genom“ auslösen kann.

Mehr als tausend Fehlschnitte

Die Wissenschaftsgemeinschaft müsse die potenziellen Gefahren solcher „Off-Target“-Effekte der Genschere berücksichtigen, sagt Stephen Tsang. Crispr könne sowohl Mutationen in einzelnen Erbgutbausteinen verursachen als auch Regionen des Erbguts verändern, in denen keine Geninformationen liegen. Denn obwohl das Crispr-Werkzeug im Vergleich zu anderen Gentechniken außergewöhnlich zuverlässig und präzise eine anvisierte Erbgutsequenz erkennt und schneidet, sind Fehlschnitte wohl doch häufiger als bislang angenommen.

Üblicherweise suchen Forscher vor allem jene Regionen im drei Milliarden Bausteine großen Erbgut nach solchen Fehlern ab, die der Zielsequenz laut Computeranalyse besonders ähnlich sind. „Diese Vorhersagealgorithmen leisten gute Arbeit, wenn Crispr in Zellen oder Geweben im Labor eingesetzt wird“, sagt Alexander Bassuk von der Universität Iowa, Mitautor der Studie. Überprüfte sein Team aber das komplette Erbgut von Mäusen, bei denen sie ein Blindheit auslösendes Gen mit Crispr repariert hatten, dann entdeckten sie, dass sich 1500 Erbgutbausteine geändert hatten und an mehr als 100 Stellen DNS fehlte oder eingefügt worden war. Gängige Computeralgorithmen hatten diese Abschnitte im Erbgut nicht als besonders anfällig für Off-Target-Effekte vorhergesagt.

Zwar waren die Mäuse gesund. Aber Tsang warnt, dass wichtige Mutationen womöglich nicht erkannt werden, wenn nach einer Crispr-Behandlung nicht das gesamte Erbgut sequenziert wird: „Selbst die Veränderung eines Erbgutbausteins kann große Folgen haben.“

Studie mit Fragezeichen

Toni Cathomen, vom Institut für Zell- und Gentherapie der Universität Freiburg ist jedoch skeptisch, was die Aussagekraft der Studie betrifft: "Die Art und Weise, wie Crispr/Cas9 in diesem Mäusen angewandt wurde, unterscheidet sich doch deutlich von einer möglichen Anwendung beim Menschen." So hätten die Forscher eine Variante der Technik gewählt, bei der große Mengen Lotsen-RNA, die die Genschere zur Zielsequenz im Erbgut lenkt, produziert wird. Dadurch könne die Konzentration aktiver Crispr/Cas-Moleküle sehr viel höher sein, als was bei einer gentechnischen Veränderung von T-Zellen oder Blutstamzellen des Patienten in Zellkulturen (ex vivo) normalerweise eingesetzt wird. "Und höhere Konzentration bedeutet höhere Wahrscheinlichkeit für Off-Target-Schnitte."

Außerdem fehle ein Kontrollexperiment, ob die Fehlschnitte tatsächlich durch die Crispr-Genschere und nicht durch die eingeschleusten Lotsen-Moleküle ausgelöst wurden. "Das könnte erklären, warum die gefundenen Mutationen nicht mit den per Computer vorhergesagten Off-Targets übereinstimmen", sagt Cathomen. "Natürlich müssen wir vorsichtig bleiben aber müssen auch abwarten, was wir unter klinischen Bedingungen an Off-Target-Aktivität in menschlichen Zellen finden werden."

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