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Erstmal die Maus fragen: Nager, bei denen das ALK-Gen deaktiviert war, blieben bei hochkalorischem Futter dünn. Und Mäuse, bei denen die Herstellung des Proteins im Hypothalamus unterdrückt wurde, zeigten eine höhere Fettverbrennung (Symbolbild). Foto: Getty Images/iStockphoto
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Eine Erbanlage fürs Dünnbleiben und seine Wirkung im Gehirn Alles genetische Kopfsache?

Bestimmte Genvarianten scheinen im Gehirn über dick und dünn mitzuentscheiden. Therapien sind denkbar, aber - wie fast immer - ist es kompliziert.

Die Entdeckung von Genen, die offenbar etwas damit zu tun haben, ob man dick wird oder nicht, großen Appetit hat oder nicht, trotz großen Appetits nicht dick wird oder doch, hat in den letzten etwa 20 Jahren immer wieder für Aufsehen gesorgt. Bekanntestes Beispiel ist die Erbanlage für die gerne als „Schlankhormon“ bezeichnete Substanz Leptin.

Insgesamt sind mittlerweile mehr als 100 solche Appetit-, Stoffwechsel-, Fettverbrennungs-, Fetteinlagerungs-, Kohlenhydratverwertungs- und sonstige Gene bekannt. Und immer war da das Versprechen, dass die Erkenntnisse helfen könnten, krankhaftes Übergewicht so richtig effektiv und bei sehr vielen Betroffenen zu bekämpfen.

Ob das bislang gelungen ist, dazu kann jede und jeder selbst Beobachtungsstudien machen. Aber auch die nicht wirklich Dicken, die trotzdem schlanker sein wollen, hoffen auf jeden neuen Abspeck-Genkandidaten, müssen aber nach wie vor auf die traditionellen und oft schwierig umzusetzenden Methoden wie Bewegung und Ernährungsumstellung zurückgreifen.

Aber vielleicht wird es ja mithilfe des neuesten Dünn-Gens gehen. Es heißt ALK.

Dünngensuche statt Dickgensuche

Seine vermutete Rolle in der Regulation des Gewichts beruht auf Datenanalysen und Experimenten einer Forschergruppe um Josef Penninger am Institut für Molekulare Biotechnologie (IMBA) in Wien. Die Ergebnisse veröffentlichen sie jetzt im Fachjournal „Cell“.

Um Gene, beziehungsweise Genvarianten zu finden, die das Körpergewicht beeinflussen, analysierten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler Genominformationen aus Estland. Dass sie im Baltikum nach Daten suchten, liegt vor allem daran, dass sie wussten, dass es dort Daten gibt. Die estnische gilt als die wohl genetisch bestuntersuchte Staatsbevölkerung der Welt, inklusive Datenbank. Und sie ist genetisch besonders homogen, was das Finden von Auffälligkeiten einfacher macht. Über sogenannte „genomweite Assoziationsstudien“ suchten die Wiener Forscher nun also nach einer Assoziation, nämlich der von dünnem bis sehr dünnem Äußeren einer Person mit Genvarianten überall im Erbgut.

Allein den Ansatz, nicht wie üblich Dick-Gene, sondern Dünn-Gene zu suchen, halten manche nicht an den Studien beteiligte Fachleute für fast schon revolutionär. Dabei sind auch die bisher gefundenen Erbanlagen, die mit dem Körpergewicht zu tun haben, eigentlich keine Dick- einerseits oder Dünn-Gene andererseits. Sondern, je nach ihrer Variante oder auch nur der Art, wie sie im Körper abgelesen, also genutzt werden, können sie das Gewicht, die Tendenz, Fett anzusetzen oder zu verbrennen, den Appetit und dergleichen in die eine oder andere Richtung beeinflussen.

Gen mit Vorgeschichte

Jedes Dick-Gen, das den Namen verdienen würde, wäre also in anderen Varianten auch ein Dünn-Gen und in wieder anderen oder wenn es anders reguliert wird, vielleicht auch ein Normalgewichts-Gen. Bei den dünnen Estinnen und Esten fanden die Wiener Biotechnologen jedenfalls Varianten von gleich mehreren Genen, die besonders bei diesen vorkamen. Eines von ihnen liefert den Bauplan für ein bestimmtes Molekül in Zellwänden.

Es heißt Anaplastische Lymphomkinase, ALK. Sein Name klingt für alle, die sich ein bisschen mit Medizin beschäftigt haben, nach nichts anderem als nach Krebs. Tatsächlich ist es aus der Krebsforschung bekannt, weil es bei einzelnen Tumorarten, etwa dem anaplastisch-großzelligen Lymphom aber auch bestimmten Formen von Lungenkrebs, mutiert ist.

Maus und Hypothalamus

Das ist nicht unbedingt ein schlechtes Omen für mögliche therapeutische Angriffe auf die ALK bei stark Übergewichtigen. Einen potenziellen Vorteil gibt es jedenfalls sehr konkret: Es existieren bereits Medikamente, die auf die ALK wirken, etwa aus der Lungenkrebstherapie.

Tatsächlich war das einer der Gründe, warum Penningers Arbeitsgruppe sich unter mehreren aussichtsreichen Gen-Kandidaten entschied, gerade ALK genauer zu untersuchen. Dazu kam, dass sich beim gezielteren experimentellen Hinschauen noch einiges mehr fand, das vielversprechend erschien. So hatten die ALK-Genvarianten nicht nur jene „Assoziation“ mit dem dünnen Erscheinungsbild, sondern auch mit Taillenumfang, Cholesterinspiegel und Blutzuckerhaushalt. In Fruchtfliegen, die ein sehr ähnliches Gen haben, sorgte dessen komplette gentechnische Entfernung für niedrigere Blutfettwerte. Und Mäuse, bei denen das ALK-Gen deaktiviert war, blieben dünn, selbst mit hochkalorischem Futter.

Was aber letztlich am interessantesten erschien, war, dass die entscheidende Wirkung bezüglich des körperlichen Erscheinungsbildes sich offenbar in Nervenzellen des Hypothalamus entfaltet. Auch das zeigten die Experimente mit Mäusen.

„Unerwünschte Nebenwirkungen“

Der Hypothalamus ist ein wirklich zentraler Bestandteil des zentralen Nervensystems, Schaltstelle für vieles, etwa den Hormonhaushalt. Dazu gehörten die „Appetitregulation und die Kontrolle des Energiestoffwechsels“, so Bernhard Paulweber, Leiter der Abteilung Stoffwechselerkrankungen und medizinische Molekularbiologie an der Uniklinik Salzburg, der wie alle anderen hier zitierten Fachleute nicht selbst an der Studie beteiligt war. Mäuse, bei denen die Herstellung des ALK- Proteins speziell in diesem Hirnbereich unterdrückt wurde, zeigten höhere Fettverbrennung. Auslöser waren offenbar erhöhte Konzentrationen des Stresshormons Noradrenalin im Fettgewebe. Das ist wiederum ein Hinweis auf erhöhte Aktivität des Sympathikus genannten Teils des autonomen – also nicht bewusst gesteuerten – Nervensystems. Auch in Gewebeproben dünner Menschen fanden sich solche Hinweise.

Das Problem: Es standen gerade keine dünnen und genetisch durchleuchteten Esten zur Verfügung. Man musste also auf Personen, deren Gene man gar nicht kannte, zurückgreifen. „Dieser Befund hat also erst einmal nichts zu tun mit ALK“, sagt der Experte für Übergewicht im Kindesalter, Johannes Hebebrand, von der Uniklinik Essen. Es zeige nur, dass dünne Menschen „einen statistisch gesehen höheren Sympathikotonus im weißen Fettgewebe haben“.

Insgesamt schwanken befragte Fachleute zwischen Begeisterung für die detaillierte, aufwendige Arbeit ihrer Kollegen und Skepsis bezüglich der Chancen auf eine hierauf fußende Therapie. Susanne Klaus, Stoffwechselforscherin am Deutschen Institut für Ernährungsforschung in Potsdam etwa sagt, es sei unklar, ob die erhöhte Aktivität des sympathischen Nervensystems „auf das Fettgewebe beschränkt ist“.

Ein Gen beeinflusst viele Eigenschaften, viele Gene beeinflussen gemeinsam Einzeleigenschaften

Sie könne auch generell erhöht sein, „was auch eine Erhöhung der Herzfrequenz und des Blutdrucks zur Folge haben könnte.“ Dies wären „unerwünschte Nebenwirkungen“, gerade bei Übergewicht, das oft mit Bluthochdruck einhergehe. Dazu kämen Befunde, denen zufolge Mäuse, deren ALK gehemmt ist – wie man es bei Patienten auch versuchen müsste –, verstärkt dem Alkohol zuneigen. Auch ein Einfluss auf die Schlafregulation ist nachgewiesen.

Letztlich beeinflussen viele Gene die körperliche Konstitution. Und wohl jedes hat auch noch weitere Funktionen. Stephan Herzig, Direktor des Helmholtz Diabetes Center in München, gibt zu bedenken, dass „ein Zielgen im zentralen Nervensystem – so wie bei ALK – therapeutisch nur schwer angreifbar“ sei, da der Sicherheitsaspekt im Vordergrund stehe. Dies gelte besonders, wenn es – wie es bei krankhaftem Übergewicht der Fall wäre – um eine „vieljährige Dauertherapie“ gehe. (mit smc)

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