Heute Berlin, morgen New York - das mag die innere Uhr ganz und gar nicht und braucht Wochen, um sich auf den neuen Tag-Nacht-Rhythmus umzustellen. Drei Forscher, die das Uhrwerk dieses inneren Rhythmus entschlüsselt haben, sind nun mit dem Medizin-Nobelpreis ausgezeichnet worden. Foto: Christophe Gateau/dpa
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Medizin-Nobelpreis Die U(h)rsache des Jetlags

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Nur wer richtig tickt, bleibt gesund: Eine verstellte innere Uhr, für deren Entdeckung jetzt der Medizin-Nobelpreis verliehen wurde, macht krank.

Erwin Bünning hat recht behalten. In den dreißiger Jahren hatte der deutsche Botaniker, der zuletzt an der Universität Köln lehrte, monatelang die langsamen Bewegung von Blättern beobachtet, indem er verschiedene Pflanzen an ein Gerät namens Kymograph anschloss. Es zeichnete auf, wie die Blätter sich unter normalen Lichtverhältnissen mit Tag- und Nachtwechsel verhielten und was sie in abgedunkelten Räumen taten. Da sich die Pflanzen auch in tagelanger Dunkelheit weiter so verhielten, als wüssten sie, wann Tag und wann Nacht ist, schlussfolgerte der Biologie-Professor: Verhalten und Körperfunktionen von Pflanzen und Tieren folgen einem inneren, sich selbst erhaltenden Tag-Nacht-Rhythmus.

Diese programmierte Rhythmik rings um den Tag (zirkadian) nutzen die Organismen als Uhr, mit der sie die Körperfunktionen verschiedener Organe steuern und aufeinander abstimmen. Seitdem galt Bünning als einer der Begründer der Chronobiologie. Wie allerdings diese von ihm postulierte innere Uhr der Organismen zustande kommt, wie also eine Zelle einen Zeitmesser haben kann, das konnte er mit den damaligen Methoden der Biologie nicht erklären. Inzwischen hat die Molekularbiologie Bünnings Rätsel gelöst und die drei maßgeblich daran beteiligten US-Amerikaner Jeffrey Hall, Michael Rosbash und Michael Young haben dafür am Montag den Nobelpreis für Physiologie und Medizin 2017 bekommen (siehe: "Die drei von der Zeitstelle".)

Menschen ticken wie Fliegen

Zellen haben diese innere Uhr vermutlich schon sehr lange, womöglich seit Anbeginn des Lebens. So sind die molekularen Uhrwerke nicht nur bei Menschen oder anderen mehrzelligen Tieren und Pflanzen, sondern auch bei Blaualgen und anderen Bakterienarten nachgewiesen. Schon immer muss es für Zellen überlebensnotwendig gewesen sein, zu wissen, wann Tag, wann Nacht ist, wann es sich lohnt, an die Wasseroberfläche zu schwimmen, um Sonnenenergie zu tanken, und wann man sich besser im dunklen Tiefenwasser vor Fressfeinden versteckt. Dass dahinter Gene stecken, ahnte schon Bünning. Denn die Pflanzen, die er untersuchte, konnten ihren Tag-Nacht-Rhythmus vererben, auch wenn Bünning sie unter völlig anderen Lichtverhältnissen aufzog.

Der Nobelpreis für Physiologie und Medizin geht in diesem Jahr an die drei US-Amerikaner Jeffrey C. Hall und Michael Rosbash von der Brandeis Universität in Boston und Michael W. Young von der Rockefeller Universität in New York City. Foto: Jonas Ekstromer/TT News Agency/dpa
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Ein Großteil der Uhren-Gene wurden Ende der 1960er, Anfang der Siebziger Jahren durch Untersuchungen von Taufliegen (Drosophila melanogaster) entdeckt, die aufgrund von Mutationen einen veränderten Tagesrhythmus hatten. Einige verhielten sich, als wäre ihr Tag nur 19 Stunden lang, andere als hätte der Tag 28 Stunden. Und wieder andere Fliegen hatten den Rhythmus komplett verloren. Ursache waren unterschiedliche Veränderungen des Gens "period", das erst die drei Nobelpreisträger Michael Rosbash und Jeffrey Hall von der Brandeis Universität in Boston in Zusammenarbeit mit Michael Young an der Rockefeller Universität in New York City Anfang der Achtziger Jahre genauer untersuchten.

Aber es sollte noch Jahre dauern, bis die Gruppe herausfand, wie das period-Gen beziehungsweise dessen Proteinprodukt PER einer Zelle als innere Uhr dienen kann: Zur Abenddämmerung wird das period-Gen eingeschaltet und beginnt, große Mengen von PER-Protein zu produzieren. In der Nacht ist dann so viel von dem Protein in der Zelle vorhanden, dass es in den Zellkern gelangt und dort das Ablesen des period-Gens in einer Art Selbstregulierung stoppt. Dadurch versiegt der Nachschub an PER-Protein allmählich. Und da das verbliebene PER-Protein binnen weniger Stunden von der Zelle abgebaut wird, ist zur nächsten Abenddämmerung kein PER-Protein mehr übrig und das period-Gen startet von vorn. Ein neuer Zyklus beginnt. Ähnlich wie bei einer Sanduhr, die alle zwölf Stunden umgedreht wird.

Neben period stellen noch eine Reihe weiterer Gene die Uhr - etwa "timeless" oder "doubletime" - und stellen sicher, dass sie angepasst werden kann, wenn sich die äußeren Bedingungen, vor allem die Lichtverhältnisse, ändern - etwa nach einem Interkontinentalflug. Zwar dürften Taufliegen relativ selten Probleme mit einem Jetlag haben, doch beim Menschen regeln im Grunde die gleichen Uhr-Gene den Tag/Nacht-Rhythmus. Über Jahrmillionen Jahre haben sich die Gene kaum verändert, die den zirkadianen Rhythmus bestimmen: Dass die Körpertemperatur am späten Nachmittag steigt, dass wir gegen 15 Uhr die schnellsten Reaktionszeiten haben, am Abend den höchsten Blutdruck und den tiefsten Schlaf gegen zwei Uhr morgens.

Der ideale Rhythmus von Schlafen und Essen und Schlafen und Essen

Daher ist der diesjährige Nobelpreis auch nicht "nur" eine Auszeichnung für die Entdeckung eines grundlegenden physiologischen Prinzips, sondern auch medizinisch relevant. "Die Uhren spielen überall mit rein", sagt der Chronobiologe Henrik Oster vom Center of Brain, Behavior and Metabolism der Universität Lübeck. Dass sie den Schlafrhythmus bestimmen, versteht sich von selbst. Weniger bekannt ist jedoch, dass die zellulären Uhren auch darüber mitentscheiden, wann man Appetit oder Hunger bekommt. Und es ist ratsam, diesen inneren Rhythmen zu folgen. Denn wer ständig zur "falschen" Zeit isst, der entkoppelt die inneren Uhren der verschiedenen Verdauungsorgane wie der Bauchspeicheldrüse, der Leber und des Darms von der lichtgesteuerten Uhr im Gehirn. "Das ist vermutlich einer der Gründe, warum Schichtarbeiter häufiger an Stoffwechselerkrankungen und Übergewicht leiden", sagt Oster.

Denn nicht nur der Essrhythmus wird von den Zell-Uhren gesteuert. Sie bereiten auch den Magen und Darm auf die Verarbeitung der Nahrung vor. Sie geben der Leber das Signal, wann sie mit einer Flut von Nährstoffen zu rechnen hat, die verarbeitet, umgewandelt und in den Fettspeichern abgelegt werden müssen. Und das Fettgewebe muss wissen, wann Nacht ist und die deponierten Nährstoffe zur Versorgung des schlafenden Körpers freigesetzt werden sollen. "Sind die Uhren nicht korrekt getaktet, funktioniert das alles nicht richtig", sagt Oster.

Das Gleichgewicht zwischen der Speicherung von Nährstoffen am Tage und der Freisetzung von Nährstoffen in der Nacht gerät durcheinander. "Eigentlich werden im Schlaf die Glykogenspeicher der Leber geöffnet, um vor allem das Gehirn weiter mit Energie zu versorgen", sagt Oster. "Wenn wir aber spät abends noch eine kohlenhydratreiche Mahlzeit zu uns nehmen, dann unterbrechen wir diesen Prozess, die Glykogenspeicher bleiben länger erhalten und werden vermehrt in Fett umgebaut."

Erste Versuche in den Schlaflabors seines Instituts zeigen, dass ein veränderter Schlafrhythmus teilweise „dramatische Auswirkungen“ auf die Stoffwechselrhythmen auf zellulärer und Organ-Ebene haben. "Statt im Tagesverlauf mal mehr, mal weniger Sättigungshormone auszuschütten, verliert das Fettgewebe jeglichen Rhythmus und sondert ständig die gleiche, geringe Menge solcher Hormone ab", sagt Oster. Die Folge kann krankhafte Fettleibigkeit sein.

Schlafen nach der inneren Uhr

Solche Forschungsergebnisse aus der Schlafforschung, die letztlich auf der Grundlagenforschung der Nobelpreisträger fußen, setzen Ärzte und Schlafberater bereits um – sei es in Form von Tipps für gesunde Essenszeiten, Vorschlägen für veränderte Schichtarbeitssysteme oder Licht. "Der wichtigste Synchronisator für die inneren Uhren ist das Licht, vor allem das blaue, für das es im Auge spezielle Helligkeitsrezeptoren gibt", sagt Oster. Wird dieses Licht zur richtigen Zeit eingeschaltet, lassen sich mit der Zeit nicht nur Schlafstörungen behandeln, sondern auch die aus dem Takt geratenen Uhren der Stoffwechselorgane nachstellen.

Ob eine solche Behandlung mit Licht wirkt und wie sich das auf das Zusammenspiel des genetischen Räderwerks der inneren Uhren auswirkt, untersucht Oster noch. Dafür ist er nicht nur tagsüber im Büro, sondern oft genug auch nachts im Schlaflabor. „Wir Schlafforscher predigen ständig, dass man sich nach seiner inneren Uhr richten soll“, sagt der Forscher. „Aber wenn wir unsere Arbeit machen, sind wir die ersten, die die eigenen Ratschläge ignorieren.“

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