Medizin: Gutes Gift

Wenn Kathleen Grego jemandem klarmachen will, wie mächtig Schlangengift ist, zeigt sie ihm einfach ihren linken Daumen. Vor einigen Jahren wurde die Biologin, Leiterin der Schlangenabteilung am Instituto Butantan in Sao Paulo, von einer Lanzenotter gebissen. Einer der Giftzähne bohrte sich durch ihren Fingernagel und spritzte seine furchtbare Fracht ins Gewebe. Grego wurde sofort ins Krankenhaus einige Häuser weiter gebracht und erhielt dort das Gegengift, aber ihr Fingernagel trägt noch immer eine Narbe und ihr Daumen hat eine Delle, wo die Eiweiße im Schlangengift Muskel und Gewebe verdaut haben.

Grego hätte sehr viel mehr verlieren können als ein Stück ihres Daumens. Schlangengift ist ein tödlicher Cocktail aus zahlreichen Substanzen. Er enthät eine ganze Reihe von Eiweißmolekülen mit erschreckenden Eigenschaften. Einige der Eiweiße im Gift der Lanzenotter heften sich im Körper des Menschen zum Beispiel an Moleküle, die Blutdruck und Blutgerinnung kontrollieren und hindern sie so an ihrer Arbeit: Der Kreislauf bricht zusammen und das Opfer stirbt. Andere Schlangen produzieren Stoffe, die die zelluläre Maschinerie des Nervensystems lahmlegen und das Opfer so betäuben. Die Evolution hat Millionen Jahre Zeit gehabt, um diese molekulare Sabotage zu perfektionieren. Mutter Natur hat Schlangen aufs Töten trainiert.

Doch immer mehr Forscher untersuchen die Macht des Gifts, Menschen zu schützen, statt ihnen zu schaden. Auch Medikamente sollen sich schließlich an Moleküle im menschlichen Körper heften und ihre Arbeit beeinflussen. Wissenschaftler glauben, dass sich in der komplexen Mischung, die die Giftdrüsen von Schlangen produzieren, Wirkstoffe finden, die Schmerzen stillen, Blutdruck senken oder Tumorzellen töten könnten. „Die Menschen haben begonnen zu verstehen, dass sich im Gift von Schlangen eine Menge einzigartige Eiweiße finden“, sagt Kini Manjunatha, ein Wissenschaftler an der Nationaluniversität von Singapur.

Und es sind nicht nur Schlangen, für die Forscher sich interessieren. Die Zahl giftiger Tierarten wird auf 170 000 geschätzt. Selbst wenn das Gift eines Tieres im Schnitt nur 250 verschiedene Eiweiße enthielte, eine konservative Schätzung, sei das eine „riesige, natürliche Bibliothek“ von mehr als 40 Millionen Substanzen, sagt Pierre Escoubas, ein französischer Forscher, der Venometech gegründet hat. Das Unternehmen hat sich zum Ziel gesetzt, neue Medikamente aus Gift herzustellen.

Es wären nicht die ersten. In den 60er Jahren untersuchten brasilianische Forscher das Gift der Jararaca-Lanzenotter. Sie entdeckten darin eine Reihe kurzer Eiweiße, Peptide genannt, die den Blutdruck drastisch senkten. Chemiker des Pharmaunternehmens Bristol-Myers-Squibb nutzten eines dieser Moleküle als Ausgangspunkt, um ein neues Medikament zu entwickeln: Captopril. Es war das erste in einer neuen Gruppe von Arzneimitteln, die bis heute weltweit eingesetzt werden, den ACE-Inhibitoren. 1999 wurde in der EU das Medikament Eptifibatid zugelassen. Das Molekül, das auf einem Peptid aus dem Gift einer Klapperschlange basiert, verhindert, dass sich Blutplättchen aneinanderheften und wird eingesetzt, um einem Herzinfarkt vorzubeugen. Tirofiban, das einem Peptid von Vipern nachempfunden wurde, wirkt auf dieselbe Art und Weise. Zahlreiche weitere Substanzen werden zurzeit in klinischen Studien untersucht.

© Kai Kupferschmidt

Der Weg zu so einem neuen Medikament beginnt an einem Ort wie dem Instituto Butantan. Hier werden Schlangen gezüchtet und ihr Gift gemolken. In einem der Räume stehen drei schwarze Plastikbottiche in einer Reihe auf dem Boden. Jeder Eimer enthält mehrere Liter Kohlenstoffdioxid und eine giftige Schlange, die von dem Gas langsam betäubt wird. Gregos Kollege Savio Sant’Anna hebt den Deckel von einem der Eimer. Mit einem Metallhaken am Ende eines Holzstocks fischt er eine Schlange heraus, eine graue Viper mit dunkelbraunem Zickzack-Muster, und trägt sie zum Metalltisch in der Mitte des Raumes.

Mit nur einem Handgriff packt er die Schlange am Kopf und zwingt ihr Maul weit auf. Dann hebt er mit einer Pinzette die Zahnscheide an, die schützende Haut, die die Giftzähne umhüllt, und drückt die Zähne durch eine Folie, die über einen Glaskolben gespannt ist. Mit streichenden Bewegungen massiert Sant’Anna die Giftdrüse des Tieres und einige tödliche Tropfen sammeln sich am Boden des Kolbens.

Manchmal wissen Forscher schon, wonach sie suchen. Yara Cury, die ebenfalls am Institut arbeitet, hatte Berichte vom Beginn des 20. Jahrhunderts gelesen, wonach das Gift der Schauer-Klapperschlange Schmerzen stille. In den 1990ern bestätigte Cury das in Tierexperimenten. Doch das entsprechende Eiweiß zu finden und aufzureinigen, dauerte Jahre. (Heute trägt es den Namen Crotalphin und wird von einer brasilianischen Pharmafirma als Schmerzmittel entwickelt.) „Gift kann mehrere hundert oder tausende Peptide enthalten“, sagt Glenn King von der Universität Queensland in Australien. „Die alle nacheinander zu untersuchen, würde viel zu lange dauern.“

Moderne Methoden ermöglichen es Forschern nun, schneller herauszufinden, welche Moleküle ein Gift enthält. Eiweiße und Peptide sind molekulare Ketten, jedes Glied ist eine von 20 Aminosäuren. Eine Methode namens Massenspektrometrie erlaubt es, die Kette in kleinere Bruchstücke zu brechen und diese dann nach ihrem Gewicht zu ordnen. Theoretisch ergibt sich so eine Leiter von Fragmenten, von denen jedes eine Aminosäure kürzer ist als das vorige. Aus dem Gewichtsunterschied zwischen zwei Fragmenten lässt sich die Aminosäure bestimmen und so Stück für Stück die Sequenz des ganzen Peptids. „Die jetzige Technologie macht das nur für die kleinsten Giftstoffe möglich, die etwa 15 bis 20 Aminosäuren lang sind“, sagt Escoubas. Peptide brechen nicht nach jeder Aminosäure und die Moleküle in Schlangengift, die 40, 50 oder 60 Aminosäuren lang sind, sind ein kaum lösbares Puzzle für Forscher.

Moderne Sequenzierungstechnologien kommen ihnen zu Hilfe. „Sie melken das Tier auf Teufel komm raus und dann geben Sie ihm drei Tage“, sagt King. In dieser Zeit beginnt das Tier neues Gift zu produzieren. In der Giftdrüse werden all die Gene aktiviert, die für Bestandteile des Gifts codieren. Ihr Erbgut wird im Zellkern abgelesen und dann in Form von RNS-Molekülen in die Peripherie der Zelle geschickt, wo die Peptide Aminosäure für Aminosäure zusammengesetzt werden. Forscher können die RNS-Moleküle, gewissermaßen das Rezept für das Gift, herausfischen und entschlüsseln. So erhalten sie eine Liste von Sequenzen, die ihnen hilft, die Daten der Massenspektrometrie zu interpretieren. „Früher haben wir das Gift von einem Tier genommen und dann mühsam ein bisschen Biochemie mit einigen Peptiden gemacht“, sagt Escoubas. „Jetzt gehen wir direkt zur Programmiersprache des Gifts.“

Schlangengift ist bisher am meisten untersucht worden, unter anderem weil Schlangen mehr Gift produzieren als die meisten anderen Tiere. Aber das Gift von Spinnen, Schnecken, Skorpionen oder Hundertfüßlern sei mindestens genauso interessant, sagen Forscher. „Es gibt nur 1500 Arten von giftigen Schlangen, aber 50 000 Arten giftiger Spinnen“, sagt Escoubas. Spinnen haben außerdem mehr verschiedene Stoffe in ihrem Gift, vermutlich weil sie Insekten jagen, eine riesige Gruppe unterschiedlicher Tiere, die zu überwältigen ein ebenso breit gefächertes Arsenal verlangt.

Auch aus dem Gift dieser Tiere wurden bereits Medikamente entwickelt. Ziconotid, ein Peptid im Gift von Kegelschnecken, wurde in Europa 2006 zugelassen, um starke chronische Schmerzen zu behandeln. Im gleichen Jahr wurde Exenatid zugelassen. Das Medikament aus dem Speichel der giftigen Gila-Krustenechse wird gegen Diabetes eingesetzt und hat Milliarden Euro eingebracht.

Escoubas ist überzeugt, dass die Giftstoffe von Tieren endlich systematisch untersucht werden müssen. Er leitet ein Projekt namens „Venomics“, das eine riesige Bibliothek von Giftmolekülen erstellen und diese dann auf ihren medizinischen Nutzen untersuchen will. 2011 erhielt das Konsortium sechs Millionen Euro von der EU. Die Gruppe plant damit, 200 giftige Tierarten zu untersuchen, sagt Escoubas, was mehr als 50 000 Giftstoffen entspricht. 10 000 davon sollen dann im Labor künstlich nachgebaut werden. Bisher haben die beteiligten Forscher 70 Tierarten untersucht, unter anderem Schlangen, Spinnen und Hundertfüßler, die Escoubas an Orten wie Tahiti oder Französisch-Guayana gesammelt hat.

Die Schmerztherapie ist ein besonders vielversprechendes Gebiet, sagen Giftexperten. 2006 entdeckten Wissenschaftler, dass eine Mutation im Natriumkanal Nav1.7 Menschen schmerzunempfindlich macht. Die Entdeckung ließ Pharmakologen auf neue Schmerzmedikamente hoffen, die diesen Kanal blockieren. Doch ein Molekül zu finden, dass Nav1.7 hemmt, ohne acht ähnliche Kanäle im Menschen zu behindern, stellte sich als äußerst schwierig heraus.

Forscher wurden im Tierreich fündig. Im September des vergangenen Jahres berichtete der australische Forscher King im Fachblatt „PNAS“, dass ein 46 Aminosäuren langes Molekül im Gift des chinesischen rotköpfigen Hundertfüßlers den Natriumkanal blockiert und in Nagetieren auch starke Schmerzen stillt. Das Molekül ist „absolut tödlich für Insekten“, sagt King, doch im Menschen könnte es zu einer neuen Schmerztherapie führen.

Eine vielversprechende Substanz im Gift zu finden, ist allerdings nur der erste Schritt auf dem langen Weg zu einem neuen Medikament. Peptide haben den Vorteil, dass sie zielgerichteter sein können als kleinere Moleküle und so zu weniger Nebenwirkungen führen, sagt Björn Hock von der Pharmafirma Merck. Doch sie haben auch einige Nachteile: Sie sind teurer herzustellen, können manchmal eine Immunabwehr verursachen und, vielleicht das größte Problem, sie müssen in der Regel gespritzt werden. Als Tablette genommen würden sie im Verdauungstrakt abgebaut. Darum werden die meisten zukünftigen Medikamente, die auf Schlangengift basieren, wie Captopril kleine Moleküle sein, die die Funktion des Peptids im Gift nachahmen, sagt Johannes Eble von der Universität Frankfurt.

Escoubas ist überzeugt, dass die Probleme von Peptiden lösbar sind. Die Chemie habe sich stark verbessert und die Herstellung von Peptiden verbilligt, sagt er. Außerdem zeigten Injektionsstifte, wie sie für Insulin entwickelt wurden, dass Medikamente nicht nur als Pille oder Kapsel erfolgreich sein könnten. Exenatid sei ein Beispiel dafür, sagt auch King: „Wer hätte gedacht, dass ein 37 Aminosäuren langes Peptid mit schlechter Stabilität ein Milliarden-Dollar-Medikament werden würde?“

In manchen Fällen könnten Peptide außerdem auch oral gegeben werden. Viele Giftstoffe haben zahlreiche Disulfidbrücken, Verbindungen zwischen Schwefelatomen der Aminosäure Cystein, die die Peptide stabil genug machen, um den Enyzmen im Magen-Darm-Trakt zu widerstehen. Ein Stoff aus dem Gift von Kegelschnecken, der zurzeit als Schmerzmittel untersucht wird, wirkt auch, wenn er oral gegeben wird.

Und Manjunatha untersucht ein Molekül aus dem Gift der Königskobra, dass 20 bis 200 Mal stärker wirkt als Morphin – und ebenfalls oral verabreicht werden kann. Das kleine Molekül aus 11 Aminosäuren werde von der Mundscheimhaut absorbiert, wenn es unter der Zunge platziert wird, sagt er.

Manjunatha, der Patente für Dutzende weitere Moleküle aus Schlangengift hält, wurde in einem kleinen Dorf in Indien geboren, umgeben von Wald. Viele Menschen hätten dort wegen Schlangenbissen Gliedmaßen verloren oder sogar ihr Leben, erinnert er sich. Als junger Forscher wollte er verstehen, was das Gift so gefährlich macht. „Warum sind menschliche Eiweiße hilfreich und Eiweiße aus dem Schlangengift so gefährlich?“ Jetzt, sagt Manjunatha, sei ihm klar, dass eine andere Frage noch interessanter sei: Welche dieser gefährlichen Eiweiße könnten der Menschheit am meisten helfen?